En 1983, en Nueva York, Mustaine tiene un accidente de furgoneta cuando la banda iba a reunirse con el productor Jon Zazula, siendo despedido y embarcado en un viaje de dos días hasta Los Ángeles, durante el cual decide fundar una nueva banda para vengarse de su despido. Declaró: "Después de ser despedido de Metallica, todo lo que recuerdo es que quería sangre, la suya. Quería ser más rápido que ellos".
En aquel momento, Mustaine provocaba todo tipo de contratiempos a los restantes miembros del grupo debido a su adicción al alcohol y a las drogas, con lo que fue despedido de Metallica, introduciendo ésta a Kirk Hammett.
Las hostilidades entre Megadeth y Metallica duraron varios años. En una entrevista realizada a James Hetfield en 1999, éste dijo: "No somos enemigos y no somos amigos, y creo que es mejor dejarlo así. Durante aquellos años todos estábamos borrachos y pasándolo bien, pero él lo llevó todo demasiado lejos. Era una persona realmente excesiva que tenía que llevarlo todo al límite, lo que incluía el alcohol y las drogas".
Sin embargo, en el festival de Sonisphere en 2010, Dave Mustaine se presentó en el escenario junto a Metallica, los musicos de Megadeth, Slayer y Anthrax para tocar una versión del tema de Diamond Head "Am I Evil?". Megadeth a empezado a girar por el mundo con estas 3 bandas bajo el nombre "The Big 4".